白癜风发病 http://www.sjqbdf.com/引言
自新冠病毒肺炎疫情发生以来，由于传统药物研发周期长，药物重定位（老药新用）成为新冠肺炎药物研发的的主要策略。磷酸氯喹（Chloroquine）、法匹拉韦（Favipiravir）、瑞德西韦（Remdesivir）等多种老药被发现具有抗新冠病毒效果并寄予厚望，随后快速的针对这些药物进行了临床研究。药物重定位具有高效、低成本的特点，尤其是在突发性疾病和罕见病方面优势更加突出。本文介绍英国利物浦大学MunirPirmohamed教授年在NATUREREVIEWS
DRUGDISCOVERY杂志上发表对药物重定位的进展、挑战与建议。
药物重定位简介
新药研发是一个高失败率、高成本且缓慢的过程，而老药重利用（也称药物重定位）具有研发成本低、开发时间短的优点，所以重利用老药来治疗常见和罕见的疾病变得越来越有吸引力。虽然已有各种数据和实验方法来帮助药物重定位筛选候选物，但其主要的技术方法和面临的挑战仍需解决。在本文中，作者介绍了药物重定位的方法，讨论了药物重定位所面临的挑战，并给出了解决这些挑战的创新方法，来帮助药物重定位发挥全部的潜力。
将日益进步的技术和日益积累的人类疾病知识转化为治疗的进展远远慢于预期。因为全球制药行业面临的挑战是多重的，其中包括高流失率，时间的增加以及法规的变化，这些都会导致研发成本的增加。新药开发所需的成本和时间意味着在研发（R＆D）上花费的每一分钱，如果投资的钱得不到更好的回报，投资者就不愿意去投资。
药物重定位是一种用于发现老药或在研药物超出原始批准的适应证，扩大其适用范围和用途的策略。与针对某个适应症开发全新的药物相比，该策略具有多种优势。首先，最重要的是失败风险较低；如果该药已完成早期试验，就证明它在临床模型和人体中是安全的，那么至少从安全性的角度来看，它在随后的功效试验中失败的风险较小。其次，可以缩短药物研发的时间，因为大多数的临床前测试、安全性评估以及某些情况下的制剂开发已经完成。再次，所需投资较少，尽管药物重定位的发展阶段和过程的不同会导致投资差异较大；但是，药物重定位仍然可以在临床前、临床I期和临床II期阶段节省一大笔费用。这些优势加在一起，说明药物重定位能降低新药开发的风险，且投资回报快；如果失败，平均成本也会降低。实际上，一个药物重定位的成本估计为3亿美元，而开发一个新的化学实体药物需要20到30亿美元。最后，药物重定位还能揭示可以进一步研究的新靶点和新通路。
从历史上看，药物重利用在很大程度上是随机和偶然的所得，一般是将药物的脱靶效应用于商业开发。迄今为止，最成功的药物重定位案例也尚未涉及系统的研究方法。根据回顾临床经验，使用柠檬酸西地那非（sildenafilcitrate）治疗勃起功能障碍，使用沙利度胺（thalidomide）用于结节性红斑结节性麻风病（ENL）和多发性骨髓瘤都是基于偶然。西地那非最初是用于治疗高血压，后来辉瑞将其重新用于治疗勃起功能障碍，并以Viagra产品进行销售，在年，Viagra占据了勃起功能障碍药物市场的领先地位，市场份额47％，全球销售额总计20.5亿美元。沙利度胺（Thalidomide）原是一种镇静剂，最初于年在某些国家销售，孕妇在孕期前三个月服用该药，会导致胎儿严重的骨骼先天缺陷，因此该药在4年内被撤回。然而，在年，偶然发现它在结节性红斑的治疗中有效，几十年后又发现它在多发性骨髓瘤中有效（年）。自那以来，它在多发性骨髓瘤中取得了巨大的商业成功，并且还开发出更多成功的衍生物；例如，来那度胺（Revlimid，Celgene）在年的全球销售额为82亿美元。表1列出了一些成功的药物重定位的例子以及所采用的方法，到目前为止，大多数方法都是从对药物药理学的了解或针对药物的原始适应症进行回顾性分析得出的。
这些成功的案例也促进了更多药物重定位方法的开发，并已成功发现许多有前景的候选药物，有些正处于III期和IV期临床，用于治疗常见和罕见的疾病（关键的是，药物重定位有时是开发治疗罕见疾病药物的唯一途径）。然而，药物重定位的发展仍然遇到某些阻碍，如技术方法，法规要求和行业组织的壁垒。在本综述中，作者概述了各种药物重定位的方法（包括使用新型的大数据），讨论了药物重定位所遇到的主要挑战，并就如何解决这些挑战给出建议，来帮助药物重定位的发挥全部的潜力。
药物重定位成功的报道和采用方法
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药物重定位的方法
通常，药物重定位的策略包括三个步骤，然后再将候选药物带入开发流程中：发现给定适应症（产生假设）的候选分子；临床前模型中药物作用的机制评估，以及在II期临床试验中评估疗效（假设作为原始适应症的一部分进行的I期研究有足够的安全性数据）。其中，步骤1找到高度可信的针对某种适应症的正确药物是至关重要的。
药物重定位的方法可细分为计算方法和实验方法，两种方法经常被协同使用。
计算方法包括：特征匹配、分子对接、基因关联、通路映射、回顾临床分析和新的数据资源方法；实验方法包括：结合测定法鉴定相关靶标相互作用和表型筛选。
药物重定位的方法
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药物重定位的壁垒
虽然，药物重定位已经取得了显著成果，但不是每一次都会成功。文中也列出了一些药物重定位失败的案例，主要在临床III期阶段。这些失败的原因很少是因为安全性，而是由于其他原因包括专利考虑，监管考虑和行业组织障碍。
因此，药物重定位的协作模式显得非常重要。制药和学术研究领导者越来越意识到，需要新的商业模式来推动药物重定位领域。结合制药公司，生物技术公司，学术研究人员，风险资本家，公共资助的研究慈善机构以及其他资助者等利益相关者的优势的协作策略已被认为是药物重定位的主要途径。这种合作将涉及制药公司与药物相关数据的更多共享，以及制药行业，学术界和其他利益相关者之间知识产权的共享。这种合作的两个最重要的例子是年启动的“人类疾病机制”倡议（医学研究理事会（MRC）与阿斯利康合作）以及于年启动的“发现现有分子的新治疗用途”倡议（NIH-NCATS与八家制药公司合作）。作者列出了一些有希望的药物重定位的报道，包括由MRC和NIH-NCATS资助的那些最有希望的最新临床候选药物。
药物重定位失败的报道
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临床III期的药物重定位的报道
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药物重定位的6条建议
（1）需要更好的数据分析集成平台；
（2）需要更好地获取行业的临床前和临床化合物；
（3）需要更多地获取行业的II–IV期临床试验的数据；
（4）应该研究新用途药物的安全性；
（5）有必要为药物重定位的研究提供更多的资金，包括资助技术方法开发、化合物获取和共享的药物重定位数据库；
（6）需要采取措施激励药物重定位的发展，特别是解决专利和监管壁垒。
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