北京白癜风医院专家 http://baidianfeng.39.net/bdfby/yqyy/银屑病（Psoriasis，PS）是一种由多种致病因子刺激机体免疫系统，而引起T细胞介导为主的免疫功能紊乱的慢性自身免疫性炎症疾病，从图1的信号传导通路可以看出从刺激物→巨噬细胞活化→细胞因子介导→角蛋白增生→银屑病的过程，Th1和Th17信号通路有错综复杂的相互作用，而在这个相互作用的网络中，TNF-α、IL-23和IL-17起到了关键作用。
图1银屑病发病机制中细胞信号通路
银屑病第一代生物制剂——
TNF-α抑制剂
TNF-α主要由活化的巨噬细胞和单核细胞产生的一种促炎细胞因子，处于炎症级联反应的上游启动阶段，是Th1信号通路关键的细胞因子，可以诱导胶质形成细胞和血管内皮细胞表达细胞间粘附分子（ICAM-1），促使活化的中性粒细胞和T细胞由表皮向真皮迁移。TNF-α也参与了Th17信号通路，与树突状细胞和组织细胞相互作用产生IL-12和IL-23；IL-23参与初始T细胞分化成Th17细胞的过程，随后Th17细胞分泌IL-17A、IL-17F、IL-6、IL-22、IL-26和TNF-α；上调的Th22细胞增加了IL-22和TNF-α分泌，导致IL-22刺激角质形成细胞的增殖。在上个世纪80年代，科学家已经阻断TNF-α可以明显改善银屑病患者的症状，随后的十几年中，相继上市了包括融合蛋白、单抗多个TNF-α抑制剂上市，目前TNF-α抑制剂占据了银屑病市场的主要份额。
表1银屑病TNF-α抑制剂原研药情况
表2国内银屑病TNF-α抑制剂上市药物情况
表3国内银屑病TNF-α抑制剂在研情况
然而TNF-α抑制剂由于其特性限制，在使用过程中出现了严重的、致命性的不良反应，包括增加恶性肿瘤、白血病、银屑病和其他免疫病的发病风险，还能增加结核病、真菌感染、细胞内细菌感染的发病率，FDA要求在处方中加入严重警示；另外，高达40%的患者对TNF阻断剂治疗不足或无反应，据美国银屑病基金会(NationalPsoriasisFoundation)调查，有高达52%的患者表示对自身疾病管理不满意；同时，由于一系列的生物类似药上市导致TNF-α抑制剂面临着巨大的内部竞争。
银屑病第二代生物制剂——
白介素抑制剂
早期的研究认为产生TNF-α的Th1信号通路及相关的细胞因子在银屑病的发生过程中起到重要作用，而Th17的发现对于传统的观点提出了挑战，近年来研究发现IL-17和IL-23/Th17轴在银屑病的发病机制中占了核心地位。
图2Th17通路治疗靶点IL-23由活化的树突状细胞、巨噬细胞及单核细胞等产生，是Th17信号通路重要的调解细胞因子。IL-23由两个亚基组成，一个是与IL-12共享的p40亚基，另外一个是IL-23独有的p19亚基，它们分别通过IL-12Rβ和IL-23R传递信号，激活JAK-STAT信号通路，但主要激活STAT3，使得Th17细胞活化并维持Th17细胞的增殖与稳定，从而产生IL-17A、IL-17F、TNF-α、IL-6和其他炎症细胞因子，这些炎症因子作用于角质形成细胞，导致角质形成细胞活化和过度增殖。活化的角质形成细胞又通过产生大量细胞因子、趋化因子和抗菌肽等，募集并激活T细胞等免疫细胞，形成免疫应答的级联效应，引起银屑病损害的发生；另外，IL-23还以可以促使Treg细胞分化为Th17细胞。由于IL-23在Th17信号通路的重要角色，已经有四款作用于IL-23的药物上市，同时多款药物处于临床阶段。表4靶向IL-23治疗银屑病上市药物情况Ustekinumab是第一款靶向IL-23的上市药物，在获批治疗中度至重度斑块状银屑病适应症后，不断扩大适应症范围，到年销售额分别为20.72亿美元、24.74亿美元、32.32亿美元、40.11亿美元、51.56亿美元和65.94亿美金，全球排名第12位，增速非常之快。靶向IL-12/IL-23p40的Ustekinumab在银屑病患者中具有良好的耐受性。然而另一种抗IL-12/23p40药物briakinumab显示出可能增加心血管不良事件(MACE)、感染和恶性肿瘤的风险，在批准前停止研发。靶向IL-23p19特异性更加好，避免了与其他作用机制的生物制剂相关的不良事件。随后，靶向IL-23p19药物Guselkumab、Tildrakizumab和Risankizumab相继上市。Guselkumab临床试验数据显示，在斑块型银屑病患者，Guselkumab优于阿达木单抗和Secukinumab，并显示出持久临床获益；而Risankizumab与Ustekinumab和TNF-α抑制剂阿达木单抗头对头比较，ultIMMA-1和IMMvent两个临床试验中PASI90、PASI和Spga0/1关键性评价指标上Risankizumab明显占优。IL-17主要由Th17细胞分泌，还发现巨噬细胞、树突状细胞、自然杀伤T（NKT）细胞、CD8+T细胞、调节性T细胞（Tregs）、嗜中性粒细胞、肥大细胞、骨髓源性抑制细胞（MDSCs）和淋巴组织诱导物（LTi）细胞以及上皮细胞、周细胞、平滑肌细胞和肿瘤细胞也可以分泌。IL-17是Th17信号通路的关键节点，可以活化、诱导趋化、维持中性粒细胞稳定，促进新生血管形成，促进其他细胞因子（TNF-α、IL-1、IL-6）传递，直接促进活化的角质形成细胞产生更多趋化因子。IL-17已经发现了六个家族成员，分别为IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E(亦为IL-25)和IL-17F，以同源二聚体或者异源二聚体的形式行使功能，IL-17A和IL-17F是最重要的促炎因子。IL-17受体(IL-17R)家族由IL-17RA~IL-17RE五个成员组成，IL-17RA/IL-17RC复合体介导细胞对IL-17A与IL-17F反应,对IL-17A的反应强度10倍于其对IL-17F的反应，IL-17与受体结合后通过信号转导复合体IL-17R-Act1-TRAF6激活下游F-κB和有丝分裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路。最近董晨教授的团队研究发现IL-17A还可以通过IL-17RA/IL-17RD独立于IL-17RA/IL-17RC调节下游信号通路并影响银屑病的进程。目前，靶向IL-17的药物开发靶点为IL-17A、IL-17RA和IL-17A/IL-17F，已经有三个药物获批上市。
表5靶向IL-17治疗银屑病上市药物情况
Secukinumab是第一款靶向IL-17的药物，临床试验证明了对于中重度斑块状银屑病和活动期关节病型银屑病显示良好效果，特别对于TNF-α抑制剂不耐受或者疗效不佳的患者可以显著改善临床症状。从药物上市开始，适应症由原来的PS拓展到PsA和强制性关节炎，全球销售额从年到年分别为20.71亿美金、28.37亿美金和35.51亿美金，增速非常之快。礼来的Ixekizumab在年的销售额也突破了10亿美金大关。几经转手的Brodalumab是目前市场上唯一一款靶向IL-17RA的药物，它可以拮抗IL-17A、IL-17F、IL-17A/F和IL-17E，使得其在试验显示有效高，而且起效快。三款靶向IL-17的药物与Ustekinumab头对头的临床试验比较均显示出更优的临床试验效果。由此，靶向IL-17的药物研发成为银屑病领域的新星。UCB研发的靶向IL-17A/F单抗药物bimekizumab已经基本完成了与常见疗法adalimumab在治疗中重度斑块型银屑病患者中的疗效的临床III期试验达到所有主要终点和次要终点，预计年年中递交上市申请，将成为第四款靶向IL-17的治疗药物。IL-17A和IL-17F都是银屑病主要的炎症因子，虽然IL-17A作用更加关键，但是同时结合这两种细胞因子，阻止它们与细胞表面表达的IL-17受体相互作用，能让bimekizumab更好地发挥抗炎症功能。目前，国内也有多款靶向IL-17的抑制剂进入临床试验，恒瑞进度领先，智翔金泰、三生国健、君实生物和丽珠/康鑫合生等启动临床I期试验。另外，韩美、荃信、上药biocad、百奥泰等尚在临床前研究。表6靶向IL-17治疗银屑病进入临床试验药物情况总结TNF-α抑制剂作为银屑病市场的老大哥，占据市场的主要份额，然而由于严重的毒副作用和40%的患者治疗效果不佳，受到了新生代靶向IL-17和IL-23的药物的挑战，IL-17和IL-23药物放量增速非常明显。IL-17和IL-23的药物各有优势，靶向IL-23的药物以长期有效闻名，这可能与抑制IL-23可以提高Treg细胞的功能，减少了Th17细胞的数量和生成，导致促炎因子的生成；另外，抑制IL-23并不是完全抑制IL-17，其他独立于Th17细胞的IL-17仍然可以产生，抑制IL-23的治疗过程中真菌感染的风险偏低。而IL-17与银屑病发病关联更为直接，抑制IL-17的药物以起效快著称。参考文献：
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1、IL-23VersusIL-17inthePathogenesisofPsoriasis
hereisMoretothethanIL-17A,Journalofdrugindermatology,August,Volume18,Issue8;2、TheIL-17FamilyofCytokinesinHealthandDisease,Immunity50,April16,；3、CytokinePathwaysinPsoriasisandPsoriaticArthritis；DOI10.7/-3---8_94、Interleukin-17receptorDconstitutesanalternativereceptorforinterleukin-17Aimportantinpsoriasis-likeskininflammation；Sci.Immunol.4,eaau()7June5、IL-17和IL-23拮抗剂治疗银屑病研究进展；中国麻风皮肤病杂志２０１８年７月第３４卷第７期6、三生国健招股说明书；7、君实生物（.HK）：襁褓中的创新药巨头；方正证券webinar第25期：
主题：Real-TimeandHighThroughputViralCytopathicAssaysforVaccineDevelopment,NeutralizingAntibodyScreeningandAnti-ViralDrugDiscovery
时间：6月10日，20:30-21:30(北京时间）语言：英文
Dr.YamaA.Abassi
VPofGlobalStrategicBusinessDevelopmentandGrowthatACEABiosciences.HereceivedhisundergraduatedegreeinbiochemistrywithHonorsfromStateUniversityofNewYork/StonyBrookinMayofandaPhDdegreeinMolecular,CellandDevelopmentalBiologyfromUniversityofCaliforniaatSantaBarbarain.Dr.AbassijoinedACEABiosciencesintodevelopanewtechnologyforreal-timecellassessmentusingmicroelectronics.Dr.Abassi’seffortsinthisfieldhasearnedhimover30publicationsand10patentsandhasledtothesuccessfuldevelopmentand
