来自棉叶麻疯树的千金烷型二萜
植物简介
棉叶麻疯树又称棉叶珊瑚花，属于大戟科麻疯树属，主产于美洲热带、亚热带地区，少数产于非洲。该植物有毒，其毒性成分主要在叶子和种子荚，在当地被称为“bellyachebush”，是一种民间药用于治疗腹痛，发烧和糖尿病。从棉叶麻疯树中分离得到主要化学成分为：萜类（特别是二萜），木脂素类，酚类化合物。现代药理学研究表明其中一些化学成分具有抗炎，抗肿瘤，抗菌，抗氧化，抗胆碱酯酶，降压作用[1]。
文章重点
作者从棉叶麻疯树中分离得到两个结构高度修饰的千金烷型二萜JatrofolianesA（1）和JatrofolianesB（2）。JatrofolianesA具有跨环的1,3-二氧戊环部分，从而使其形成了5/6/5/8/3的环体系。JatrofolianesB在千金烷型二萜10,11位断开，13,14插入氧原子从而形成具有12元大环内酯的新骨架。
作者通过1D,2D-NMR以及HRESIMS确定化合物1与化合物2的平面结构，但是作者在确定他们的立体构型时遇到了困难。通过NOESY确定化合物1的相对构型时，6,7,14位的碳上没有氢，在NOESY谱中无法确定相对构型。幸运的是作者在MeCN/H2O(10:1)溶剂系统中培养出了单晶从而直接确定了其绝对构型为：2R,3R,6S,7R,9S,11R,13R,14S,15S。
通过NOESY确定化合物2的12元大环中手性碳的相对构型为：6S*,9S*,13R*,15S*。但是由于12元大环单键的旋转会使构象具有灵活性从而会影响所观察到的NOE相关的有效性。因此作者通过分子内氢键的存在说明大环具有一定的刚性。
作者通过去屏蔽的C-14(dC.2),OH-6(dH3.99)信号判断6位羟基上的氢原子与14位羰基上的氧原子可能形成了分子内氢键，并通过以下两种方法进行验证。
1.通过构象分析计算了分子内氢键的键长和键角。作者发现在三个低能构象中都具有合适的氢键角度（.4°?.7°）以及氢键长度（1.83?1.84?）[2]。
2.通过1H-NMR可变温度实验发现随温度升高，6位羟基上氢原子的化学位移小幅度减小，这符合分子内氢键随温度升高变化的特点[3]。
作者进一步通过量子化学计算与DP4+分析的手段验证远端C-13相对构型为13R*。这与通过NOESY确定的13位碳的相对构型相符合，从而进一步验证了观察的NOE相关的有效性。
在确定了相对构型后作者通过计算ECD的方法确定化合物2绝对构型为：2R,3R,6S,9S,13R,15S。
作者在分离得到的化合物3和4的基础上，推测了化合物1和2的生合成途径：以化合物3作为生合成前体，在C-6处进行氧化，得到羟基化的中间体i。在i中6位羟基和14位酮羰基之间的分子内亲核加成生成了半酮中间体ii。ii中14位羟基和7位酮羰基之间的分子内亲核加成形成半缩酮部分，最终在1中构建1,3-二氧戊环。从一个分支途径中，i中环丙烷环的C-10-C-11键的裂解产生4，进一步进行Baeyer-Villiger氧化，在C-14和C-13之间插入一个氧原子，得到2。
化合物2逆转多重耐药
多重耐药：即肿瘤细胞在选择对单一药物的耐药性后可能与其他与机理和结构无关的药物交叉耐药。ATP结合盒转运蛋白（ABC）参与了多耐药的经典和常见机制，该机制通过不断的ATP水解促进化疗药物外排，然后使化疗药物在肿瘤细胞上的积累下降或分散，最终导致多耐药。P-糖蛋白（P-gp）是一种广谱外排泵，属于ABC超家族。研究发现有效的P-gp抑制剂通常被认为是逆转MDR的有效策略[4]。
化合物2具有逆转多重耐药的活性，特别是当药物剂量在10μM时，对于HCT-15/5-FU肿瘤细胞系的逆转多重耐药活性与阳性药相当。
总结与讨论
1.本篇OL在解析化合物1和2立体结构时运用单晶X射线衍射，构象分析及量子化学计算的方法，特别是化合物2在NOESY确定相对构型后，通过分析分子内氢键的存在以及计算远端13位碳的相对构型进行确证，多方面验证更深刻、严谨。化合物2还具有逆转多重耐药的活性。
2.化合物1如果没有培养单晶立体构型该怎么确定？
不得不说单晶的培养在解析复杂天然化合物立体结构时是十分必要的，这会使复杂的结构具体化一目了然，但是并不是所有化合物都能培养出单晶。本篇文献中化合物1因6,7,14位的碳上没有氢，在NOESY谱中无法确定相对构型。我们可以注意到6位碳上相连-CH3,7位碳上相连-OH，通过这些基团在NOESY谱中看是否有相关，进而通过量子化学计算确定14位碳的相对构型。当然这种想法还需要进一步验证。
3.为什么作者选择C-13进行量子化学计算验证其相对构型，而不是其它的手性碳？
在NOESY中只可以看到13位的氢与11位上的氢的相关，说明13位的碳处于远端末端，因此作者选择C-13进行量子化学计算验证其相对构型,进而验证NOESY观察的信号是有效的。
4.为什么作者在支持数据中计算化合物1和它的开环结构1a的碳的化学位移？
作者已经说明为了排除化合物1具有开环结构1a的可能性，1a的[M-H2O]的质量数据与1相同,在结晶过程中可能转化为1。我们推测可能是在单晶培养的过程中出现了H2O，为了使文章更加严谨才提出这样的假设通过计算碳化学位移的方法进行验证。
参考文献
[1]WuQ,PatockaJ,NepovimovaE,etal.JatrophagossypiifoliaL.anditsbiologicallyactivemetabolites:aminireview.JournalofEthnopharmacology,:-.
[2]Grabowski,S.J.InHydrogenbonding:newinsights;Springer:Eindhoven,TheNetherlands,.
[3]HamuroY,GeibSJ,HamiltonAD,etal.Oligoanthranilamides.non-peptidesubunitsthatshowformationofspecificsecondarystructure.JournaloftheAmericanChemicalSociety,,(32):-.
[4]YangT,WangS,LiH,etal.LathyranediterpenesfromEuphorbialathyrisandthepotentialmechanismtoreversethemulti-drugresistanceinHepG2/ADRcells.BiomedicinePharmacotherapy,,:.
扫描
